肿瘤细胞免疫：免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用（第二版）

本书第一版出版后广受读者欢迎。新版全面总结了实体瘤微环境中存在的多种细胞之间的相互作用以及最先进的免疫治疗策略，内容涉及肿瘤免疫编辑过程，慢性炎症、伤口愈合、纤维化和肿瘤侵袭的生理学过程，肿瘤微环境中的重要免疫细胞（包括肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、髓源性抑制细胞），肿瘤干细胞的特性，肿瘤浸润性淋巴细胞或遗传工程T细胞方法的发展和应用，CTLA4单抗药物所介导的抗肿瘤作用等。新版进行了大量的更新和扩展，增加了两章以描述肿瘤干细胞和自然杀伤细胞。
本书可供基础医学、临床医学、生物学及药学等领域的研究人员参考。

M. 克林克(Magdalena Klink) ，原著主编。于1994年在波兰罗兹大学获得免疫学博士学位。她曾在波兰科学院微生物学和病毒学中心担任研究助理，并在韩国大田忠南国立大学自然科学学院免疫学系担任博士后研究员。2005年完成免疫学(康复)博士后研究。自2011年起，她在波兰科学院医学生物学研究所担任教授。

刘世利，本书主译。刘世利，山东大学基础医学院副教授。主要研究方向为人体微生物组和肿瘤发生机理研究。自进入山东大学工作以来，发表SCI论文数十篇。主持或参与多项国家或省部级课题。现已出版《人体微生物组》《肿瘤细胞免疫》两部译著，主编《CRISPR基因编辑技术》，参编《医学微生物学》教材三部。

译者的话
实体瘤的肿瘤微环境结构复杂，由异质的肿瘤细胞群和多种非肿瘤细胞组成，包括免疫细胞、成纤维细胞、间充质细胞、内皮细胞和干细胞等。此外，肿瘤微环境（TME）还包含细胞外基质蛋白、可溶性因子（即趋化因子和细胞因子）、胞外囊泡以及血管和淋巴所形成的网络。这种复杂结构的每一个元素都会影响恶性细胞的生长、存活和转移。在TME中发生的肿瘤细胞与非肿瘤细胞以及基质因子之间的动态相互作用过程被称为肿瘤免疫编辑，它包括三个阶段：清除、平衡和逃逸。然而，要全面了解肿瘤进展的机制，需要对TME中的诸多元素和细胞进行深入研究。
译者翻译本书第一版的起意是在2014年10月份，当年美国食品药品监督管理局(FDA)批准了PD-1（程序性死亡受体蛋白1）抗体用于肿瘤治疗。2018年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫学家本庶佑，以表彰两位科学家在肿瘤免疫学领域的贡献。近年来肿瘤免疫治疗在国内各医院已经如火如荼地开展起来，阻断抗体种类和治疗方法也越来越多。未来随着新的治疗靶点被发现和开发以及个体化治疗成为主流，免疫治疗领域势必会成为密集产生科研成果和产业化的高地。本书第二版所讲述的内容较第一版有较大的变动与更新，并增加了两章以描述干细胞和自然杀伤细胞。除了介绍当前TME中几种细胞之间相互作用的重要进展外，本书还关注了当前正在进行的免疫治疗的临床前和临床相关研究。本书全面总结了实体瘤微环境中存在的多种细胞之间的相互作用以及最先进的免疫治疗策略。本书撰写的主要目的是帮助读者构建肿瘤微环境方面的知识框架。
本书第二版共10章：第1章是对肿瘤免疫编辑过程的详细描述，介绍了清除、平衡和逃逸过程，包括免疫监视、癌症休眠、抗原呈递机制的破坏，以及肿瘤浸润性免疫细胞、抗细胞凋亡和肿瘤基质、微泡、外泌体和炎症的作用。在第2章中，作者探讨了慢性炎症、伤口愈合、纤维化和肿瘤侵袭的生理学过程。重点介绍了关键的细胞因子、转化生长因子β和骨桥蛋白，以及它们在癌症转移中的作用。本书第3章至第7章分别介绍了肿瘤微环境中的重要免疫细胞，其中第3章介绍了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）及其在实体瘤进展中的作用, TIL在肿瘤进展过程中发生的变化似乎可以作为衡量肿瘤侵袭性的标准，并可能为选择治疗策略和预后信息提供引导。在第4章中介绍的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可极化为抗肿瘤（M1样TAM）或促肿瘤（M2样TAM）表型。TAM功能的多样性使其成为开发抗肿瘤疗法的绝佳对象，抗肿瘤疗法主要基于三种策略：TAM消除、重编程或抑制募集。在第5章中，作者讨论了TME中中性粒细胞的异质性，以及它们对肿瘤细胞的双重作用。第6章内容总结了自然杀伤细胞（NK细胞）生物学的一些知识，旨在阐述这些细胞的能力，并探讨NK细胞在不同肿瘤中应用所面临的一些挑战。第7章中介绍的髓源性抑制细胞（MDSC）是未成熟的骨髓源性抑制细胞，它是产生癌症相关病理免疫反应的重要成分。本章讨论了MDSC亚群如何通过抑制抗肿瘤免疫反应、支持肿瘤干细胞（CSC）/上皮间质转化（EMT）表型和促进血管生成来协助原发性肿瘤的生长并诱导转移扩散。MDSC的扩增与多种恶性肿瘤患者的不良疾病结果和耐药性相关，因而使这些细胞成为下一代癌症治疗策略的潜在靶标。第8章介绍的肿瘤干细胞是一类能够复制肿瘤原有表型并具有自我更新能力的细胞群，对肿瘤的增殖、分化、复发和转移以及化疗耐药性至关重要。因此，肿瘤干细胞（CSC）已成为抗癌治疗的主要靶标之一，许多正在进行的临床试验测试了大量药物的抗CSC功效。本章向读者全面展示了CSC的特性，从一般描述开始，然后是CSC的标记、信号通路、遗传和表观遗传调控、在上皮-间质转化（EMT）和自噬中的作用、与微环境（CSC小生境）的合作，及其在逃避宿主对癌症的免疫监视中的作用。第9章介绍了有关使用肿瘤浸润性淋巴细胞或遗传工程T细胞方法的发展和应用；细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4或CD152）是T细胞介导的免疫反应中的负性调节因子，在抑制机体免疫方面起着关键性作用，因而CTLA-4被作为药物靶标来研究如何诱导激活免疫。本章还讨论了制定和实施此类治疗时的要求以及可能遇到的潜在障碍。本书在第10章详细介绍了CTLA-4单抗药物所介导的抗肿瘤作用。目前，正在进行的临床试验主要是将伊匹单抗与其他免疫刺激剂联合使用，评估其在难治性/晚期实体瘤中的疗效。
最后，我们借此机会向购买本书第一版的所有读者表示感谢，你们的支持以及诚恳且宝贵的意见是我们砥砺前行的动力。
本书翻译不妥之处，敬请批评指正！

刘世利
2024年1月



前言
实体瘤的微环境结构复杂，由异质的肿瘤细胞群和多种非肿瘤细胞组成，包括免疫细胞、成纤维细胞、间充质细胞、内皮细胞和干细胞等。此外，肿瘤微环境（TME）还包含细胞外基质蛋白、可溶性因子（即趋化因子和细胞因子）、胞外囊泡以及血管和淋巴网络。这种复杂结构的每一个元素都会影响恶性细胞的生长、存活和转移能力。在TME中发生的肿瘤细胞与非肿瘤细胞以及基质因子之间的动态过程被称为肿瘤免疫编辑，它包括三个阶段：清除、平衡和逃逸。然而，要全面了解肿瘤进展的机制，需要对TME中的上述因素和细胞进行深入研究。
撰写本书的第一个目的是介绍当前TME中存在的几种细胞之间相互作用的知识以及重要进展。浸润的免疫细胞，如各种淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和髓源性抑制细胞亚群，是与肿瘤细胞相互作用的最重要参与者。根据表型和分泌信号库，这些细胞可以抑制或促进肿瘤的生长和转移。此外，肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞是癌症潜在的预后或预测性生物标志物，也是一些有前景的治疗方法的组成部分。另一个参与肿瘤发生和进展的重要因素是基质组织，它由成纤维细胞、肌成纤维细胞、内皮细胞和细胞外基质蛋白组成。基质细胞，主要是成纤维细胞，分泌多种因子（如转化生长因子β）影响肿瘤细胞并导致更具侵袭性的癌症表型出现。目前，肿瘤干细胞，也称为肿瘤增殖细胞是主要关注点，它具有自我更新的能力，是肿瘤增殖、分化、转移和化疗耐药的重要机制。一般来说，免疫细胞和非免疫细胞以及TME中的其他成分（细胞因子/趋化因子、生长因子和细胞外载体）参与了：（i）抑制适应性免疫，（ii）诱导癌细胞上皮-间质转化，并使它们离开原发肿瘤后定植于继发部位，（iii）基质重塑，（iv）血管生成，以及（v）癌症逃逸免疫监视。
撰写本书的第二个目的是关注当前正在进行的免疫治疗的临床前和临床相关研究。最先进的研究涉及针对免疫检查点——细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4和抗程序性细胞死亡受体蛋白1的靶向治疗。更重要的是，针对这两种蛋白质的全长人源单克隆抗体（伊匹单抗和纳武单抗）已被批准用于治疗转移性黑色素瘤，并在其他恶性疾病中得到进一步广泛研究。另一种有前途的免疫治疗方法是基于过继转移自体肿瘤特异性T淋巴细胞或表达外源癌症特异性T细胞受体或嵌合抗原受体的基因工程T细胞。第三种方法基于树突状细胞，研究最多的是关于靶向凝集素/清道夫受体或使用载有肿瘤抗原的树突状细胞作为疫苗的方法。
本书全面总结了实体瘤微环境中存在的多种细胞之间的相互作用以及最先进的免疫治疗策略。作为先前出版的同名书籍的第二版，我们进行了大量的更新和扩展，增加了两章以描述干细胞和自然杀伤细胞。我们希望所呈现的工作能够足够详细地描述肿瘤细胞为何能够在宿主生物体中存活和扩散（尽管免疫细胞具有抗肿瘤活性），以及免疫细胞的活性如何被用来开发抗癌治疗方法。
最后，我们借此机会向为本书做出贡献的所有作者表示感谢。他们在肿瘤微环境领域的丰富知识和经验使本书的出版成为可能。

波兰罗兹市
M.克林克
I.肖尔茨-吉尔比克
2021年7月

第1章肿瘤免疫编辑：实体瘤中的免疫清除、平衡和逃逸1
1.1引言3
1.2宿主对肿瘤的免疫监视：清除4
1.3肿瘤休眠与肿瘤：免疫平衡5
1.4肿瘤逃逸机制8
1.4.1抗原呈递机制的破坏，HLA-G和协同刺激分子8
1.4.2肿瘤浸润淋巴细胞与免疫逃逸10
1.4.3肿瘤相关髓系细胞的免疫调节功能14
1.4.4树突状细胞是肿瘤生长的增强剂18
1.4.5炎症与肿瘤逃逸19
1.4.6抗细胞凋亡作用与肿瘤的“反击”23
1.4.7肿瘤基质在免疫逃逸中的作用26
1.4.8微泡和外泌体：肿瘤逃逸的介质27
1.5结语29
参考文献29

第2章肿瘤：间质相互作用与癌症47
2.1引言48
2.2TME：非免疫组分49
2.2.1上皮细胞49
2.2.2基底膜和胞外基质50
2.3TME：免疫成分、慢性炎症、伤口愈合与肿瘤进展51
2.4EMT与TGF-β56
2.4.1TGF-β信号转导57
2.5骨桥蛋白与EMT59
2.6结语61
参考文献61

第3章肿瘤浸润淋巴细胞及其在实体瘤进展中的作用71
3.1引言72
3.2肿瘤内免疫状况研究73
3.3TME中的免疫评分74
3.4TIL的抗肿瘤作用75
3.4.1CD8+溶细胞性T细胞75
3.4.2CD4+辅助性T细胞76
3.4.3调节性T细胞77
3.4.4B细胞78
3.4.5自然杀伤细胞79
3.5结语79
参考文献80

第4章肿瘤相关巨噬细胞：欢欣抑或惧怕的理由85
4.1引言86
4.2巨噬细胞分类87
4.3肿瘤相关巨噬细胞的表征89
4.4TAM在癌症发生、促进和进展中的作用91
4.4.1慢性炎症中的TAM91
4.4.2转移和预转移小生境中的TAM92
4.4.3血管生成时的TAM94
4.4.4抗肿瘤免疫反应抑制时的TAM95
4.5癌症治疗中的TAM96
4.6靶向TAM的治疗方法：从实验研究到临床试验97
4.7结语100
参考文献100

第5章多形核中性粒细胞与肿瘤：是敌是友？113
5.1引言114
5.2肿瘤相关中性粒细胞的表征115
5.2.1肿瘤组织对中性粒细胞的需求115
5.2.2肿瘤相关中性粒细胞的异质性115
5.3TAN在TME中的双重作用117
5.4TAN的抗肿瘤作用117
5.4.1产生ROS 118
5.4.2Fas/FasL系统119
5.4.3TRAIL119
5.4.4抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）119
5.5TAN的促肿瘤效应120
5.5.1中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）121
5.5.2基质金属蛋白酶-9（MMP-9）121
5.5.3制瘤素M（OSM）122
5.5.4组织蛋白酶G（CG）122
5.5.5精氨酸酶1（ARG-1）123
5.5.6PD-L1123
5.5.7中性粒细胞胞外诱捕网（NET）123
5.5.8肿瘤细胞外渗124
5.6结语125
参考文献125

第6章NK细胞在肿瘤进展中的作用135
6.1引言136
6.2NK细胞生物学136
6.2.1NK细胞多样性136
6.2.2NK细胞效应功能137
6.3肿瘤对NK细胞介导的杀伤作用的抗性机制139
6.4肿瘤进展中的NK细胞140
6.4.1TME中浸润的NK细胞141
6.4.2TINK细胞的表型141
6.4.3NK细胞的预后价值142
6.5结语143
参考文献143

第7章髓源性抑制细胞在肿瘤生长和转移中的作用151
7.1引言153
7.1.1MDSC亚群153
7.1.2MDSC的谱系关系154
7.1.3癌症中的MDSC156
7.2在癌症中驱动MDSC的信号网络157
7.2.1募集157
7.2.2维持与功能159
7.3MDSC亚群在癌症中的不同作用160
7.4结语163
参考文献164

第8章肿瘤干细胞：永远隐藏的敌人175
8.1引言：肿瘤干细胞，定义和概述176
8.2肿瘤干细胞标志物178
8.3肿瘤干细胞信号通路179
8.4肿瘤干细胞的遗传和表观遗传调控180
8.5肿瘤干细胞与EMT转化182
8.6肿瘤干细胞与肿瘤微环境小生境183
8.7肿瘤干细胞与自噬188
8.8肿瘤干细胞与免疫监视188
8.9结语189
参考文献189

第9章过继性T细胞免疫治疗：完善自我防御204
9.1引言205
9.2肿瘤抗原与微环境：机遇和障碍206
9.2.1肿瘤抗原：免疫系统的靶点206
9.2.2肿瘤微环境：免疫反应停滞207
9.2.3抑制性细胞因子：TME中的另一个主要障碍207
9.2.4癌症代谢：重新引起关注的话题208
9.2.5抑制性受体和免疫检查点抑制剂208
9.3基于T淋巴细胞的免疫疗法209
9.3.1肿瘤浸润淋巴细胞209
9.3.1.1TIL治疗209
9.3.1.2TIL疗法的意义和未来前景209
9.3.2T细胞基因工程210
9.3.2.1TCR结构：T细胞功能的一个关键决定因素210
9.3.2.2TCR-基因转移211
9.3.3TCR基因转移的局限性及解决途径213
9.4CAR-T细胞214
9.4.1CAR-T细胞疗法：结构与开发214
9.4.2将CAR推向临床214
9.4.3CAR的限制因素216
9.4.4CAR-T细胞的变异217
9.5T 细胞工程的其他策略218
9.5.1基因工程中的编辑平台218
9.5.2超越TCR和CAR工程219
9.6结语219
参考文献220

第10章针对CTLA-4的单克隆抗体，重点关注伊匹单抗240
10.1CTLA-4241
10.2CTLA-4是免疫抑制或免疫刺激的药理学靶点244
10.3伊匹单抗247
10.3.1伊匹单抗的临床疗效研究249
10.3.1.1恶性黑色素瘤249
10.3.1.2肾细胞癌255
10.3.1.3结直肠癌256
10.3.1.4非小细胞肺癌256
10.3.1.5肝细胞癌258
10.3.1.6恶性胸膜间皮瘤259
10.3.1.7在前列腺癌和其他实体瘤中进行的Ⅲ期临床试验259
10.4评估免疫检查点抑制剂功效的标准261
10.5不良反应262
10.5.1皮肤毒性263
10.5.2结肠炎和腹泻263
10.5.3肝炎264
10.5.4内分泌病264
10.5.5其他irAE265
10.6结语265
参考文献266